Γεννήθηκε στο Ρότερνταμ της Ολλανδίας και μεγάλωσε στο Λονδίνο, όπου εργαζόταν ο ναυπηγός πατέρας του Στέφανος Τσακαλώτος. Από την πλευρά του πατέρα του κατάγεται από παλιά οικογένεια της Πρέβεζας. Παππούς ήταν ο γυμνασιάρχης Ευκλείδης Τσακαλώτος, ενώ ξάδερφος του παππού του ήταν ο στρατηγός Θρασύβουλος Τσακαλώτος. Φοίτησε στο κολέγιο του Ήτον και σπούδασε οικονομικά και πολιτικές επιστήμες στα πανεπιστήμια του Σάσσεξ και της Οξφόρδης. Δίδαξε στο πανεπιστήμιο του Κεντ στο Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, στο οποίο είναι τακτικός καθηγητής από το 2010. Ήταν υποψήφιος βουλευτής Πρεβέζης με το Συνασπισμό στις εκλογές του 2004, όμως εξελέγη για πρώτη φορά βουλευτής Β΄ Αθηνών με τον ΣΥΡΙΖΑ στις εκλογές του Μαΐου 2012, και επανεξελέγη σε όλες τις εκλογικές αναμετρήσεις από τότε. Στην κυβέρνηση Αλέξη Τσίπρα του Ιανουαρίου 2015 διορίστηκε Αναπληρωτής Υπουργός Εξωτερικών με αρμοδιότητα στις Διεθνείς Οικονομικές Σχέσεις. Επίσης είναι επικεφαλής της ομάδας διαπραγμάτευσης της Ελλάδας με τους οικονομικούς εταίρους για την διευθέτηση του ελληνικού χρέους. Ορκίστηκε Υπουργός Οικονομικών στις 6 Ιουλίου 2015 μετά την παραίτηση του προκατόχου του Γιάνη Βαρουφάκη. Παρέμεινε στη θέση αυτή έως τις 28 Αυγούστου 2015. Στις 23 Σεπτεμβρίου 2015 ανέλαβε ξανά τα καθήκοντα του Υπουργού Οικονομικών στην Κυβέρνηση Αλέξη Τσίπρα Σεπτεμβρίου 2015. Είναι μέλος της κεντρικής επιτροπής του ΣΥΡΙΖΑ. Είναι παντρεμένος με την Σκωτσέζα οικονομολόγο Χέδερ Γκίμπσον, διευθύντρια του Τμήματος Ερευνών της Τράπεζας της Ελλάδος και έχουν αποκτήσει τρία παιδιά.[3]